Decepción de Itachi A medida que pasa el tiempo Itachi se siente más incómodo y decepcionado con su clan, hasta que un día se produce una reunión de los Uchiha a la que Itachi no va argumentando que tiene una misión muy importante. Al día siguiente, unos policías miembros del clan Uchiha se presentan en la casa de los padres de Itachi para preguntarle a éste por su ausencia y la de su mejor amigo,shishui uchiha, el cual había aparecido muerto: en teoría, Itachi lo había matado. Los investigadores de la policía comienzan a insinuar que Itachi podría estar involucrado en esta muerte, lo cual acaba por desatar la furia de Itachi, que les pega una paliza para acabar lanzando un kunai contra uno de los emblemas del clan pintado en una pared. La furia contra su clan ya no tiene remedio e Itachi está decidido a "hacer algo" por él y su hermano pequeño. El exterminio de los Uchiha, el Mangekyō Sharingan Un día, aproximadamente un año más tarde, al volver sasuke de la Academia, empieza a tener la sensación de que algo malo estaba pasando al no encontrar ninguna luz encendida por la noche de la gente de su clan y se dirige rápidamente hacia su casa.Al llegar allí encuentra un panorama que le va a dejar marcado por el resto de su vida, su hermano Itachi acababa de asesinar a todos los Uchiha incluidos su padre, su madre y sus tíos, y todavía estába itachi cuando sasuke encuentra los cadaveres de sus padres. Sasuke poseído por el pánico, decide escapar intentando salvar su vida, pero su hermano se cruza en su camino en la calle. Es entonces cuando Itachi muestra a su hermano por qué ha matado a su mejor amigo y le cuenta por qué ha exterminado también a todo el clan: El mangekyo sharingan (Itachi cree que es necesario matar a su mejor amigo para obtenerlo) y simplemente probarse a sí mismo cuáles son sus límites. Cuando el Mangekyō (caleidoscopio) le es revelado a sasuke este se sumerge en un genjutsu (el tsukuyomi) que lo lleva a ver la muerte de sus padres una y otra vez. Cabe destacar que Itachi no mató a Sasuke por que según él no valía la pena matarlo y antes de dejar la Aldea de konoha. Itachi declara años más tarde que no mató a Sasuke gracias a que sería su "Nueva luz", debido a la ceguera que produce el hacer uso del mangekyo sharingan y a la influencia de la historia de madara sobre él, este plan lo lleva a cabo junto al tercer hokage, danzo y otros hombres más, el hokage esta implicado en esto por que itachi era anbu y los anbu trabajan para el hokage, despues de que el 3º maestro hokage muriera itachi regresa a la villa para advertir a danzo de que si intenta matar a sasuke el lo mataria, danzo no estaba deacuerdo en que quedara vivo sasuke. La búsqueda de Naruto y el reencuentro con Sasuke Cuando Itachi abandona konoha se convierte en criminal de clase-S y un ninja renegado y decide unirse a una misteriosa organización llamada akatsuki. En esa organización, como los demás miembros portan un anillo. itachi lo lleva en el dedo anular de la mano derecha y tiene el . En akatsuki, Itachi va acompañado de kisame hoshigaki, un ninja renegado de la aldea oculta de la nieblacon él llega a konoha tras la guerra contra orochimaru en busca de naruto uzumaki y el kyubi, encontrándose con asuma sarutobi y kurenai yuhi, que resultan derrotados por la pareja Akatsuki. Poco después hace acto de presencia kakashi hakate, que también resulta derrotado por el tsukuyomi del poderoso mangekyo sharingan del Uchiha. Con la llegada de maito sai ambos ninjas huyen, rechazando según Itachi "comenzar una guerra". Cuando Sasuke se entera de que itachi ha estado en la villa decide a ir a buscarlo para matarlo y marcha tras Naruto y Jiraiya que habían ido a buscar a Tsunade. Sasuke encuentra a su hermano en una posada,donde trata de matarlo con su recién adquirido Chidori. No obstante la diferencia de poder aun es abismal e Itachi derrota humillantemente a su hermano, lo que le guiará a ir tras el poder que Orochimaru le ha ofrecido. Itachi y Kisame forzados por Jiraiya se ven obligados a retirarse gracias al Amateratsu de itachi Uchiha durante un tiempo.